在這裡我想向大家介紹一本書,書名是The Pathophysiologic Basis of Nuclear Medicine核醫的病理生理學基礎,主要作者是Abdelhamid H. Elgazzar,出版商為Springer,這是一本以病理生理角度來探討核醫的書籍,或許對於即將要參加考試的同學來講,可能不太實用,但是我想要完整的瞭解核醫,光是讀考古題是不夠的,因此我會逐漸的將這本書中有意思的部分翻譯出來,作為課堂上老師沒提到的補充教材,由於第一章講的是細胞的基本生理概要,第二章也是在提一些歷史的沿革,因此將從2.4節開始介紹,希望能對大家有所幫助。

2.4 核醫藥物 Radiopharmaceuticals

2.5 放射藥物停留的機制 Mechanism(s) of Radiopharmaceutical localization

2.5.1同位素稀釋Isotope Dilution

2.5.2微血管阻塞Capillary Blockade

2.5.3物理化學的吸附Physicochemical Adsorption

2.5.4細胞的移動及清除Cellular Migration and Sequestration

2.5.5細胞膜的運輸Membrane Transport

2.5.5.1單純擴散Simple Diffusion

2.5.5.1.1擴散及細胞內的代謝Diffusion and Intracellular Metabolism

2.5.5.1.2擴散及與粒腺體結合Dissusion and Mitochondrial Binding

2.5.5.1.3擴散及增加微血管壁和細胞膜的通透性Dissusion and Increased Capillary and Plasma Membrane Permeability

2.5.5.2促進擴散Facilitated Diffusion

2.5.5.3主動運輸Active Transport

2.5.5.4吞噬作用Phagocytosis

2.5.5.5以接收器為媒介的胞飲作用Receprot mediated Endocytosis

2.5.6代謝性受質和前驅物Metabolic Substrates and Precursors

2.5.6.1前驅物放射標幟的氨基酸Precursors:Radiolabeled Amino Acid

2.5.7組織缺氧Tissue Hypoxia

2.5.8細胞增生Cell Proliferation

2.5.9 Specific Binding特異性的結合

2.5.9.1 Radiolabeled Peptides放射性標幟的peptides

2.5.9.2 Steroid Hormone Receptors類固醇荷爾蒙的接受器

2.5.9.3 Adrenergic Presynaptic Receptors and Storage腎上腺的突觸前神經激素之接受器與儲存


2.4 核醫藥物 Radiopharmaceuticals

在過去的40年裡頭,針對不同的組織器官已經研發出非常多種類的核醫藥物,這些藥物在物理以及化學方的性質都有相當大的差異,在這本書裡頭,將藥物分為8大類(如附表一),其中會影響藥物在不同組織器官之間的運輸、攝取以及留滯等等的因素,則是由攜帶藥物的carrier的生物及化學特性來決定。另外有一些用來攜帶特定治療藥物至目標器官的研究目前也正熱烈的進行中,這些能夠針對不同癌症的特性去治療的方式,在臨床的使用上具有非常大的潛力,因為這種方法不但治療的效果好,對於鄰近組織的傷害又能夠降到最低,只是目前真正能用於臨床的藥物並不多,只有下列幾種罷了(如附表二)。

站長補述:核醫的藥物的種類有非常多種,在應用上的變化更是相當繁雜,基本上必須先了解每一種藥物的特性是什麼之後,就能夠理解為什麼同一種藥物可以做那麼多的檢查,以及同樣是一種檢查,卻可以選擇不同的藥物去完成它,這個部分在還是學生的階段並不容易瞭解,如果日後的工作是在核醫的話,才能夠有時間去瞭了解核醫的藥物世界,下面的這兩個表所列的藥物並不完全,這在不同的書籍中也會有不同的內容,不過我想在應付考試方面應該是已經足夠了。

表一:

放射藥物
應用原理
影像診斷用途
1.放射標幟顆粒:
Tc-99m MAA,10-15 μm 微血管阻塞 肺灌注檢查
Tc-99m DTPA,霧狀微粒,1-4 μm 支氣管沈積 肺通氣檢查
Tc-99m Sulfur colloid,0.1-1.0 μm 網狀內皮系統吞噬功能 肝、脾、骨髓掃描
Tc-99m SC,過濾後,0.1-0.3 μm 淋巴的流動 乳癌及黑色素瘤
Tc-99m HSA,超微顆粒,0.02 μm 淋巴的流動 乳癌及黑色素瘤
 
2.放射性氣體:
Xe-133,Xe-127,Kr-81m 肺泡與微血管間的擴散 肺通氣檢查
Tc-99m Technegas,0.004-0.25 μm 肺泡與微血管間的擴散 肺通氣檢查
 
3.放射標幟螯合物:
Tc-99m MDP,HDP 骨骼的形成 骨骼癌轉移等骨疾病
Tc-99m DTPA 腎絲球過濾;BBB破損 腎功能;腦瘤
Tc-99m MAG3 腎小管分泌 ERPF有效腎實質血流
Tc-99m DMSA 結合在腎實質細胞 腎皮質檢查
Tc-99m DMSA(Ⅴ) 腫瘤細胞攝取 甲狀腺髓質瘤
Tc-99m sestamibi and tetrafosmin 血流 心肌灌注掃瞄
Tc-99m sestamibi and tetrafosmin 腫瘤細胞攝取 乳癌、副甲狀腺瘤、腦瘤
In-111 DTPA CSF流動 腦室檢查
In-111 oxine 放射性標幟細胞 白血球及血小板影像
 
4.以離子方式作用:
Ga-67 citrate 似鐵離子 腫瘤及發炎檢查
Tc-99m pertechnetate 甲狀腺細胞攝取 甲狀腺掃瞄
I-123,I-131 sodium iodide 甲狀腺細胞攝取 甲狀腺掃瞄和治療
Rb-82 chloride 血流 心肌灌注掃瞄
Tl-201 chloride 血流;腫瘤細胞攝取 心肌灌注掃瞄;腦瘤、甲狀腺瘤
 
5.放射標幟細胞:
In-111白血球 細胞的移動及吞噬作用 發炎檢查
In-111血小板 血液凝固 血拴檢查
Cr-51紅血球 在血液中稀釋 血液體積及紅血球壽命評估
Tc-99m紅血球 混合在血球中 心室射出分率、血管瘤、腸胃道出血
 
6.Receptor結合:
In-111 pentetreotide Somatostatin體抑素接收器 神經分泌腫瘤
I-131 NP-59 LDL接受器、膽固醇代謝 腎上腺皮質瘤、庫欣氏症候群
I-123 or I-131 MIBG 節前神經元吸收 嗜鉻性細胞瘤、神經母細胞瘤
I-123 IBZM Dopamine D2接受器 腦部影像
F-18 estradiol 雌激素接受器 乳癌
Tc-99m DISIDA or HIDA 肝細胞吸收 肝膽道攝影
 
7.放射標幟單株抗體:
In-111 Oncoscint, B72.3 IgG TAG-72抗原 大腸及卵巢癌
In-111 Prostascint, 7E11-C5.3 IgG PSMA抗原 前列腺癌
Tc-99m CEA Scan, IMMU-4Fab' CEA抗原 大腸直腸癌
Tc-99m Verluma, NR-LU-10 Fab' 細胞表面之醣蛋白 小細胞肺癌
 
8.放射標幟代謝受質:
F-18 FDG 腫瘤細胞對葡萄糖的代謝 腫瘤掃瞄
C-11 or I-123 methyl tyrosine 蛋白質合成及調節 腦癌
C-11 methionine 氨基酸運輸 腦及胰臟癌
C-11 thymidine DNA合成及細胞增生 腦瘤
Co-57 Vit B12 Vit B12吸收 惡性貧血

表二:
放射藥物
應用原理
主要針對的腫瘤
I-131 sodium iodide 甲狀腺功能 分化型甲狀腺腫瘤
I-131 MIBG 神經元之吸收 嗜鉻性細胞瘤及神經母細胞瘤
I-131 anti B1 antibody anti CD22 抗原 淋巴癌
Y-90 MXDTPA anti B1 antibody anti CD22 抗原 淋巴癌
P-32 chromic phosphate(膠狀) 細胞增生及蛋白質合成 腹膜轉移及惡性腹水
P-32 orthophosphate 細胞增生及蛋白質合成 真性紅血球增多症
Sr-89 chloride 和骨骼中的鈣交換 緩和骨轉移的疼痛
Sm-153 EDTMP 結合在骨骼上 緩和骨轉移的疼痛
Sn-117m DTPA 結合在骨骼上 緩和骨轉移的疼痛
Re-186 HEDP 結合在骨骼上 緩和骨轉移的疼痛
Y-90 DOTA Tyr3 octreotide Somatostatin體抑素接收器 神經分泌腫瘤
Y-90 DOTA lanreotide Somatostatin體抑素接收器 神經分泌腫瘤

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2.5 放射藥物停留的機制 Mechanism(s) of Radiopharmaceutical localization

放射性藥物會在不同組織和器官之間被攝取或是留滯於其中,牽扯到許多的因素(如附表),這些因素包括了藥物動力學、生理活性分佈以及放射藥物的代謝等等;另外因為受傷或是腫瘤的細胞在外型以及生化和生理的表現上與正常的細胞有很大的不同,我們才得以利用這些核醫藥物將其分辨出來,像腫瘤細胞就具有以下的特性:a.細胞增生速率較快;b.自血管中攝取養分的能力較強;c.血液供應量較多;d.代謝較快;e.賀爾蒙在特殊接受器上的表現不同;f.存在著某些特定的腫瘤抗原等等。
我們在談到藥物會停留在某些組織或器官的機制時,必須弄清楚的一件事就是這些機制可能是具有專一性的,也有可能是非專一性的,雖然說藥物的設計是朝著能被專一組織器官吸收的方向在前進,但是也有些藥物的研發並不是只針對某些特定的疾病,因此細胞會攝取藥物的過程裡,往往包含了數個不同的機制,像Ga-67 citrate就是一個很好的例子。另外由於每一個藥物都有其獨特的化學性質,因此這也決定了該藥物會停留在自知內或者是會被運輸出去,當然不同的代謝途徑以及生理的分佈也都是很重要的決定因素,這些在下面的單元中會逐一的來說明。
站長補述:弄清楚藥物吸收的原因,在記憶核醫的藥物時會有很大的幫助,不過這個附表裡頭的藥有些連我也認不得就是了。

機制
核醫藥物
1.同位素稀釋 I-125 HSA, Cr-51 RBC及Tc-99m RBC
2.微血管阻塞 Tc-99m MAA
3.物理化學性吸附 Tc-99m MDP,HDP
4.細胞的移動 In-111 and Tc-99m WBC,In-111 血小板
5.清除細胞 損壞的Tc-99m RBC
6.單純的擴散 Xe-133,Kr-81m及Tc-99m pertechnegas
擴散及粒腺體的結合 Tc-99m sestamibi and tetrafosmin
擴散及細胞內結合 Tc-99m HMPAO(Ceretec) and ECD( Neurolite)
擴散及增加微血管通透性 GA-67 citrate
7.經由蛋白質調節以促進擴散及運輸 F-18 FDG及放射標幟氨基酸
8.主動運輸 放射碘,Tc-99mO4-,Tl-201陽離子,F-18 FDG及放射標幟氨基酸
鈉鉀ATPase pump Tl-201陽離子
9.吞噬作用 Tc-99m colloids in RES and lymph nodes
10.增加血管通透性及微血管縫隙 Ga-67 citrate and 放射標幟蛋白質
11.細胞增生 C-11 thymidine,I-124 iododeoxyuridine(IudR)
12.代謝性捕捉 F-18 FDG及Tc-99m pertechnetate
13.代謝的受質 I-123和I-125的碘鹽,I-123 fatty acid
14.組織氧含量不足及酸性的pH值 F-18 fluoromidonidazole,ga-67 citrate
15.特殊受器結合
Somatostatin receptors Octreoscan
VIP receptors I-123 VIP
Transferrin receptors Ga-67 citrate
Estrogen receptors 16α[F-18]fluro 17[β]estradiol(FES)
Dopamine D2 receptors I-123 IBZM
LDL receptors NP-59
節前神經元再吸收 I-123 or I-131 MIBG
16.腫瘤細胞的特殊抗原
PSMA 前列腺腫瘤掃描
CEA CEA 腫瘤掃描
TAG-72 腫瘤掃描
細胞表面40-kd醣蛋白 Verluma
CD22 Bexaar
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2.5.1同位素稀釋Isotope Dilution

所謂稀釋的意思就是將已知活性的放射性追蹤劑混進一個未知體積內,然後去測量混和物的濃度後,再去計算出未知物的體積。目前這個方法可以用於測量紅血球、血漿以及全身血液的體積,有一點很重要的是所使用的放射性追蹤劑必須只會待在血液中,不會擴散到血液外才行,像Cr-51標幟紅血球可以用來測定紅血球的體積,I-125 HAS可以測量血漿的體積。以上這些都只是很單純的稀釋過程罷了,另外如果像是用Tc-99m標幟紅血球要去測量心臟的輸出量以及腸胃道出血時,則算是此稀釋機制的另一種進階的應用。

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2.5.2微血管阻塞Capillary Blockade

這項技術最常用於藉著捕捉放射性顆粒以偵測某器官的血液供應狀況,像是肺、心臟以及腦等等。肺部的微血管直徑約為8 μm,而微血管前的肺小動脈的直徑約為20-25 μm,一般來講Tc-99m MAA的顆粒直徑約為10-50 μm,因此在經由靜脈注射後,Tc-99m MAA便會被微血管前的肺小動脈或是微血管給卡住,阻斷了後面的血流供應,至於一些直徑較小的顆粒則會被體內的網狀內皮系統給捕捉住,因此藉著這種機械性的過程便能將Tc-99m MAA停留在肺中,這就是所謂的微血管阻塞。

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2.5.3物理化學的吸附Physicochemical Adsorption

核醫常用Tc-99m MDP(or HDP)來評估骨髓炎、關節炎、Paget's disease以及癌細胞是否轉移到骨頭等等的病症,Tc-99m磷酸鹽類會聚積在骨骼上的氫氧基磷灰石(包含鈣離子及磷酸根離子)結晶基質,或者是一些未結晶化的磷酸鈣上面,這種放射藥物聚積的機轉似乎只是單純的物理化學性的吸附,但是如果是包含自血液中經由內皮細胞以及細胞外液中到骨骼上的氫氧基磷灰石的完整過程,則還沒有被完整的研究出來。事實上不論是PYP之中的P-O-P鍵結或是MDP(or HDP)中的P-C-P鍵結在體內都非常的安定,都不會與alkaline phosphatase起作用。在一些原發性骨癌如sacroma等等會聚積藥物都是因為骨頭外組織在生成骨基質而造成的,另外轉移的腫瘤也會產生相當熱烈的造骨反應,而造成骨骼掃瞄時出現熱點的反應,不過患處若是屬於蝕骨性的反應就有可能就不會出現聚積藥物的現象。有的時候一些軟組織會攝取骨骼掃描用的藥劑,最主要是因為這些軟組織中含有過量的鈣離子,像是細胞缺氧以及細胞死亡都會導致磷酸鈣沈著於細胞外液中,因此一般都認為軟組織會攝取Tc-99m磷酸鹽類是因為化學性的吸附在鈣鹽上的緣故。由於這類藥物會聚積在腫瘤轉移至骨頭導致骨增生的位置,因此也提供了治療癌症骨轉移疼痛藥物的研發指引,這些用來治療的藥物可以減少骨增生患處的疼痛,只是到目前為止為什麼能減少疼痛的原因還沒有人知道就是了。

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2.5.4細胞的移動及清除Cellular Migration and Sequestration

In-111 oxine或是Tc-99m HMPAO標幟的白血球(主要是嗜中性球)已經常規的用於做發炎的檢查,對於發炎反應的整個流程現在已經都了解得很完整,在急性發炎期也就是最起初的6到12小時,嗜中性球會聚積浸潤(infiltration)於發炎處,如果此時自靜脈注射放射標幟白血球的話,這些被標幟的白血球就會如同體內循環的白血球一樣,會移動到發炎的地方,白血球會移動到發炎或是感染處是因為受到一些像是補體的次級成分之類的化學成分吸引所造成的。相同的In-111標幟血小板會聚積在血拴正在形成的地方,因為血小板是形成血拴的主要成分,因此這也可以歸類在單純的細胞移動機制裡頭。在進行完脾臟的切除手術之後,有的時候身體還會再長出一些增生的脾臟組織,這個時候利用加熱破壞的Tc-99m標幟紅血球就可以很專一的去找尋出這些組織出來,在經由靜脈注射之後,由於脾臟就如同清除體內衰老或是受損的紅血球一般來清除掉這些已經損壞的放射標幟紅血球,因此這樣在脾臟就會出現放射活性的聚積表現了。

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2.5.5細胞膜的運輸Membrane Transport

細胞膜是由一雙層的脂質層所組成,它可以隔離細胞外液和細胞內液,而且造成了水分子和一些水溶性的分子穿透細胞膜運輸時的阻礙。有一些位於細胞膜上的蛋白質可以利用數種不同的方式將物質在細胞膜之間運輸,一般來說大部分的細胞它們的膜上都會有一些孔洞pores或是特殊的通道channels以允許一些水溶性的分子做快速的運輸,其中channel是具有選擇性的允許一些非有機離子通過,而pore則是屬於無專一性的。在細胞的膜上具有相當多類型的運輸系統,這些系統在營養的攝取、維持離子的濃度以及控制新陳代謝等等都扮演很重要的角色。要穿透雙脂質層的細胞膜或是穿過這些運輸蛋白的方式有很多種,包括單純的擴散作用、被動或是主動運輸等等,一些分子更巨大的物質還能藉著形成孔洞或是被細胞吞噬的方法進入細胞,這些在下面的章節會一一說明:

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2.5.5.1單純擴散Simple Diffusion

很多放射藥物會聚積在特定的組織或器官都是靠著擴散的原理,這些藥物都是自濃度高的地方往濃度低的地方移動,而且一開始擴散的速度又和藥物的濃度成正比,整個擴散的過程中放射藥物會不斷的移動,直到每個地方的濃度都一樣時才會達到平衡的狀態。在肺通氣的檢查裡,最常使用到的氣體像是Xe-133,Xe-127以及Kr-81m在檢查時都是利用呼吸的方式來進入體內,這些放射性氣體就是藉著擴散的作用而分佈在肺部的空腔裡,而通氣檢查的目的呢,則是在找出氣道中是否有出現阻塞的情形,導致氣體無法進入。少部分經由肺泡進入肺靜脈循環的氣體最後則也會再被肺泡-微血管的擴散而呼出體外。另外像Tc-99m Technegas會進入肺部也同樣是靠著擴散的作用,至於Tc-99m DTPA霧狀微粒會停留在肺部的原因,則多半是因為其顆粒較大受到重力的因素而沈澱在肺部。

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2.5.5.1.1擴散及細胞內的代謝Diffusion and Intracellular Metabolism

血腦障壁BBB對於這些想停留於腦中的放射藥物來講,是個非常重要的控制機制,腦血管的內皮細胞形成了一連續無間斷的屏障,用以阻擋水溶性物質的擴散,在一些腦部病變的例子中,因為BBB發生破損,而導致一些水溶性的分子得以擴散進腦部,傳統上可以使用Tc-99m DTPA 或是Tc-99mO4-來作檢查,這些藥物會聚積在BBB破損的地方。一個完整無損的BBB只允許以被動擴散的方式來運輸分子量很小的物質至神經元細胞內,不過有一些分子量很小,帶電中性的分子,也能夠藉著它們本身的脂溶性特質來穿透BBB,一些用來作腦部血流灌注影像的藥物像是I-123 IMP,Tc-99m HMPAO(Ceretec)以及Tc-99m ECD(Neurolite)都是一些具有脂溶性能藉著被動運輸而穿透BBB的藥物;腦部組織會吸收這些藥物的量則視各區域的腦血流量而定,至於這些放射藥劑在進入腦細胞後會停留的原因,則是和細胞內的結合或是被分解成具極性或是帶電的分子,以致無法再穿透細胞膜而離開有關。

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2.5.5.1.2擴散及與粒腺體結合Dissusion and Mitochondrial Binding

有許多脂溶性又帶正電荷的Tc-99m標幟藥物(Sestamibi,Tetrofosmin and Furifosmin)都被拿來作心肌的灌注造影,雖然說Tc-99m sestamibi是一個帶正電荷,又和Tl-201離子很像的東西,但是它能穿透細胞膜的機制只是單純的被動擴散罷了,心肌細胞會攝取Tc-99m sestamibi一開始是因為它會結合在細胞膜的脂質成分上面,後來呢再穿透細胞膜後便會結合在細胞內的粒腺體上,作者Piwnica-Worms et al.以培養的雞心肌細胞作實驗時觀察到,Tc-99m sestamibi似乎和粒腺體的代謝以及粒腺體內面的膜為負電性有關,這種Tc-99m sestamibi會停留在粒腺體的現象似乎在每個組織都會發生,和是不是特定器官或是腫瘤細胞無關,在一般正常細胞內的鈣離子濃度非常的低,但是當心肌細胞發生不可逆的缺血現象時,細胞外的鈣離子會進入細胞中而且會被粒腺體給吸收掉,這會導致粒腺體的損壞,而且鈣離子濃度的增加也會抑制Tc-99m sestamibi與粒腺體之間的結合量。很多的研究報告指出,Tc-99m標幟的脂溶性帶正電荷的藥物在診斷副甲狀腺腫瘤,骨肉瘤,腦瘤,乳癌,肺癌以及甲狀腺癌方面有很大的潛力,經研究比較的結果顯示,Tc-99m sestamibi,Tc-99m tetrofosmin和Tl-201在癌細胞的攝取機制並不相同,Tc-99m類的藥物主要是跟粒腺體有關,而Tl-201則是會滯留在細胞質之中,在一些體外的實驗中發現,sestamibi和tetrofosmin停滯在細胞內的機制不太一樣,有90%左右的sestamibi是和粒腺體有關,但是絕大多數的tetrofosmin則聚積於細胞內的其他胞器之中,腫瘤細胞對於這類Tc-99m標幟藥物的攝取及停留似乎是和細胞的逆向擴散或是排泄有關,現在這種能將放射性藥物排出腫瘤細胞外的研究已經指向一種大小為17 kd的細胞膜蛋白質,P-glycoprotein(Pgp),這是體內一種多重抗藥性基因所轉譯出來的蛋白質,因此本章節的作者Piwnica-Worms et al.認為sestamibi是Pgp的運輸受質,可以用於探討Pgp表現方面的影像研究。

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2.5.5.1.3擴散及增加微血管壁和細胞膜的通透性Dissusion and Increased Capillary and Plasma Membrane Permeability

Ga-67 citrate可以用來作為很多種癌症及發炎位置的找尋,在過去的30年裡有非常多位的研究者曾經發表各式各樣為什麼腫瘤細胞會攝取Ga-67的生理性以及生化性的因素,然而至目前為止對於整個完全的作用機制還是沒有定論。在經由靜脈注射無載體的Ga-67(如Ga-67 citrate)後,Ga-67會結合在一種攜帶鐵質的醣蛋白-->攜鐵蛋白transferrin上面的兩個特定的鐵結合位置,再以Ga-67 transferrin複合體的形式運輸到正常及腫瘤的組織裡面。在體內正常生理pH值為7.4的情況下,Ga-67也可以以離子方式像是Ga(OH)4-的存在。當Ga-67 transferrin複合體慢慢的自微血管壁中運輸出來的時候,這些未與transferrin結合游離的Ga-67離子會很快的離開血液,很平均的分佈在正常與腫瘤的細胞之間。由於腫瘤細胞組織的微血管通透性較佳加上細胞外的空間較大,這些都增添了腫瘤細胞周圍血管在運送一些分子量較大物質像是transferrin發生滲漏的機會。由於腫瘤組織細胞間液的transferrin濃度增加了,這一點便支持著增加微血管壁通透性這一點是Ga-67會聚積在腫瘤組織的主要機制之一,事實上這整個的機制相當的複雜,有非常多的因素會影響Ga-67在腫瘤組織內的運輸及停留,Hayes及其他的人下了一個結論,他們認為一開始Ga-67是以單純的Ga-67或是和transferrin結合的不太緊密的Ga-67以單純擴散的方式來進入腫瘤組織,此時正常組織會攝取Ga-67主要是因為transferrin的關係,由於腫瘤細胞的細胞膜通透性比正常細胞的細胞膜通透性高,這也導致一些未與transferrin結合的Ga-67進入腫瘤細胞中。至於Ga-67會停留在細胞內則主要是靠細胞內一些負責和鐵結合的蛋白質像是乳鐵蛋白lactoferrin、儲鐵蛋白ferritin或是其他種分子量大的蛋白質,以便把Ga-67給牢牢抓住,不會再擴散出細胞外面來。

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2.5.5.2促進擴散Facilitated Diffusion

這裡以兩種的藥物來說明,第一種是F-18 FDG:所有的細胞都會使用葡萄糖來進行代謝以獲取能量,像是以腦部的細胞來講,葡萄糖便是最主要的能量來源;不過在心肌細胞方面,只有缺血的細胞才會把葡萄作為主要的能量來源;腫瘤細胞則不論是有氧或是無氧的葡萄糖分解速率都快於正常的組織。葡萄糖要穿透細胞膜進入細胞裡是靠著促進擴散的機制,這必須藉著一種葡萄糖運輸蛋白(Glutl-6)的協助,FDG由於結構和葡萄糖很像,因此就是以這種方式來運送到正常及腫瘤的細胞裡面。第二種的藥物是肝膽類的藥物:要利用放射性藥物來評估肝細胞功能最主要是藉著該藥物會被代謝到膽道而分泌,這也是另一個藉著運輸體協助運送的例子。親脂性又不帶極性的陰離子(很容易血漿中蛋白質結合)如果分子量介於600-1000之間的話,一般自人體中排泄最主要的途徑就是經由膽道排泄。以下這些靜脈注射用藥物Tc-99m disofenin(Hepatolite)以及Tc-99m mebrofenin(Choletec)會藉著肝臟竇裡面內皮細胞上的小孔擴散進去,然後結合在肝細胞膜上的一些載體上面,肝臟細胞便藉著細胞膜上的載體協助以促進擴散的方式攝取這些藥物。這些有機陰離子的代謝途徑和膽紅素很類似,隨後這些放射藥物就會混在膽汁中而經由膽道而排泄出去,在這個過程裡放射藥物可能暫時先濃縮儲放膽囊裡或者是直接排放至腸道中,不過因為膽紅素的排泄途徑也是和這些藥物相同,因此當血中的膽紅素濃度較高時,對於這些放射藥劑在體內的生理分佈及肝臟排泄可能會產生很明顯的影響。

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2.5.5.3主動運輸Active Transport

主動運輸就是無視於細胞膜內外的濃度差有多少,都會藉著消耗能量的方式將一些特定的水溶性分子運輸進細胞內,主動運輸是藉著將ATP水解成ADP(最主要的方式)或是利用Na+或H+的電化學濃度差的方式來驅動(次要的方式)物質穿透細胞膜,因此如果能量來源被抑制或是不足,整個運輸系統就會停擺,下面以三種類型的藥物來作進一步的說明:
放射碘和Tc-99mO4-:
甲狀腺組織會藉著主動運輸的方式選擇性的去捕捉像是I-,TcO4-以及ClO4-等等,不過其中只有其中只有碘才能被甲狀腺組織合成甲狀腺荷爾蒙,其餘的都會被排泄到細胞外,除了甲狀腺外,唾液腺、胃、腸道及生殖泌尿道也會攝取放射碘和Tc-99m O4-,在口服放射碘後會恨快的經由腸胃道吸收,而且在24小時後就幾乎全聚積在甲狀腺組織了,甲狀腺的攝取能力會受到血中TSH濃度,甲狀腺或非甲狀腺藥物,以及身體內碘含量的調控,正常的甲狀腺組織對於碘的親合力非常的高,如果是甲狀腺腫瘤或轉移出去的腫瘤細胞的親合力就會略為下降,像甲狀腺乳突和濾泡癌因為是由甲狀腺濾泡細胞轉化來的,因此還保留著部分捕捉碘的能力,如果說甲狀腺腫瘤細胞的來源是甲狀腺的副濾泡或是C細胞,那麼就不具有捕捉碘的能力了。
Tl-201 Chloride氯化鉈:
因為Tl-201離子的生理活性和鉀離子很類似,因此多用於作心肌灌注的影像,以判斷心肌細胞是缺血ischemia或是發生梗塞infraction,另一種是會發射正子的放射核種Rb-82,它和鉀離子一般也是單一的陽離子,也用於作心肌灌注的檢查,心肌細胞會攝取Tl-201及Rb-82是藉著活躍的陽離子運輸系統,包括被動運輸以及耗ATP能量的主動運輸這兩種,Tl-201用於腦瘤,骨肉瘤osteosarcoma,低分化的淋巴瘤,副甲狀腺腫瘤方面的診斷價值已經被相當的確認了,Tl-201會聚積在腫瘤細胞主要是因為腫瘤組織附近的血流量較大以及細胞膜的通透性也比較高,另外和鈉鉀幫浦的主動運輸似乎也有關係,Sessler等人曾用培養的細胞作研究,發現一些會抑制鈉鉀幫浦的藥物如ouabain,digitals以及furosemide也會抑制細胞攝取Tl-201,不過他們也發現即使用了這些藥物來抑制鈉鉀幫浦,細胞還是會攝取少量的Tl-201,因此應該有兩套運輸系統,另外一個可能和鈣離子的離子通道有關聯。
腎臟用藥劑:
每一顆腎臟約是由1百萬個腎原所構成,腎原則包括腎絲球和一根長長的腎小管,腎小管又可分為近曲小管,亨氏環以及遠曲小管,腎臟最主要的功能在於利用腎絲球過濾及腎小管分泌的方式來排出廢物,依據身體的需要,腎小管也可以自其中回收一些分子至血液循環之中,腎小管的再吸收是將一些液體及水溶物(例如鈉和葡萄糖)自管徑之中回收至腎小管週邊的微血管,而腎小管的分泌作用則相反,是將一些分子(ammonia和氫離子)自腎小管週邊的微血管運送至腎小管中,GFR則是用來評估腎功能的一個好工具,要測量GFR需要使用像是inulin這樣在血中有著穩定的濃度,而且可以被腎絲球給過濾,也不會被腎小管分泌或再吸收,在整個濾過的過程中並不包含什麼特殊的機制,目前較常用於測量GFR的藥物有Tc-99m DTPA,I-125 iothalamate,Cr-51 EDTA等等,這些藥物都符合上述的特質,另外像放射碘標幟的hippuran及Tc-99m MAG3都主要是經由腎小管分泌,只有少部分是經由腎絲球過濾,其中Tc-99m MAG3和蛋白質的比例非常的高,因此有幾乎90%都是經由腎小管排泄出去的,上述的這兩種藥物的主動運輸機制則是經由腎臟近曲小管的陰離子運輸系統來完成的。

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2.5.5.4吞噬作用Phagocytosis

大部分Tc-99m sulfur colloid(SC)的顆粒大小都介於0.1~1.0 μm之間,在經由靜脈注射後,有一些特殊的血中蛋白像是opsonins等等會附著在這些顆粒上面,如此一來吞噬細胞便能藉著膜上的接收器而辨識出這些顆粒,而把它們給吞噬掉。這些吞噬細胞像位於肝臟的kupffer's cell,位於脾臟的reticular cell都是隸屬於網狀內皮系統(RES),因此像在肝臟的影像中如果出現冷區,就有可能是因為肝臟內部的癌細胞佔據了原有吞噬細胞位置的關係,同樣的如果有出現骨髓影像的話,也代表肝臟的吞噬功能下降(有肝臟硬化之類的情形出現)。最近在乳癌或黑色素瘤的病人身上Tc-99m SC也多用於前哨淋巴結的淋巴攝影上面,當這些放射性顆粒被注射到組織間液的話,很快的就會被淋巴管給吸入而到達淋巴結,所用的顆粒如果小於0.1 μm的話,很快的就會被清除而停留淋巴結中,因此在淋巴結處就會呈現熱區影像,有一些藥物像是Tc-99m antimony sulfide colloid(0.002~0.015 μm),Tc-99m human serum albumin或是nanocolloid(0.01~0.02 μm),也都很適合淋巴攝影,但是因為藥物獲得不易,因此目前多是以Tc-99m SC的溶液以0.2 μm的濾網過濾後拿來作前哨淋巴結的淋巴攝影。

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2.5.5.5以接收器為媒介的胞飲作用Receprot mediated Endocytosis

一般腫瘤會攝取Ga-67或是Fe-59經由一些研究者初步的證實是藉由transferrin receptor協助的方式來進行,這些專家們認為腫瘤細胞會將Ga-67-transferrin receptor的複合物以胞飲的方式吃進細胞內,在體外的實驗中發現,在低濃度transferrin(<0.1 mg/mL)存在的情況下,transferrin會刺激腫瘤細胞攝取Ga-67,但是在體內的動物試驗裡的結果卻沒那麼好,此外在一些先天性transferrin缺乏的老鼠腫瘤細胞也會攝取Ga-67,不過也有些實驗證據顯示出腫瘤細胞上的transferrin receptor比一般細胞多十倍,所以說transferrin receptor與Ga-67和腫瘤之間的完整關係還有待科學家們進一步的去建立。

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2.5.6代謝性受質和前驅物Metabolic Substrates and Precursors

腫瘤細胞和正常細胞的新陳代謝並不相同,腫瘤細胞會利用更多的葡萄糖,此外因為它細胞增生的速率較快,因此蛋白質和DNA的合成速率也會增加,所以腫瘤細胞需要運輸更多的合成用前驅物像是氨基酸和核?酸等等;大部分的放射藥物就是針對腫瘤細胞對於這些代謝受質的需求量會增加而設計的,下面是以FDG作為說明的範例。
FDG代謝性的捕捉:
FDG是在1977年研發出來做大腦局部的葡萄糖利用率研究用的,到了1980年代科學家們變將FDG應用於實驗動物身上自發性或是移植的腫瘤研究上,由於FDG和葡萄糖很像,因此FDG會被細胞主動運輸進去,而且被hexokinase磷酸化FDG-6-phosphate,不過因為下一步驟醣解反應的酵素無法繼續分解FDG-6-P,因此FDG-6-P就會停留在細胞質中,當然FDG-6-P也有可能被glucose-6-phosphatase轉變回FDG而離開細胞,但是因為在腫瘤細胞內此酵素的含量過低,因此幾乎不會發生這種反應。現在FDG-PET已經被應用於各式各樣腫瘤的診斷、分期、評估療效以及偵測是否復發,另外因為FDG也會聚積在一些肉芽組織以及被巨噬細胞進潤壞死腫瘤組織的附近,因此FDG也可以用於發炎或是感染的檢查方面。

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2.5.6.1前驅物放射標幟的氨基酸Precursors:Radiolabeled Amino Acid

因為氨基酸是生物構築蛋白質的原料,因此利用腫瘤細胞攝取放射標幟氨基酸可以看出腫瘤細胞增生時蛋白質的合成速率會上升,或者是氨基酸運送進腫瘤細胞的速率增加。雖然說生物體內的生化反應和新陳代謝非常的複雜,但是methionine這個藥物是最被廣泛用來做氨基酸的追蹤劑的,它的使用型態為L-[methyl]-C11 methionine,腫瘤細胞會攝取這個氨基酸最主要的機制是在於細胞膜的主動運輸速率大於蛋白質的合成速率;另外像tyrosine可以反應出蛋白質的合成速率,因此有很多種放射標幟的tyrosine都被拿來評估過,像是L-[1-C11]tyrosine、L-[2-F18]fluorotyrosine、L-4[F18]fluoro-m-tyrosine以及L-[3-F18]-α-methyl tyrosine(FMT),在這些合成物之中,FMT最穩定而且最容易合成,在注射後約有75%都不會被代謝掉,而能夠有效的停留在循環之中。最近一種新的藥物L-O-[2-F18]fluorethyl-tyrosine(FET),它可以被主動運輸進細胞,但是卻可以不參與蛋白質的合成過程,因此被逐漸廣泛使用中,它在體內很穩定,而且在腦部和腫瘤組織的攝取速率很快,因此可以反應出體內不正常的氨基酸分佈狀況。不管是放射標幟的天然氨基酸或者是人工合成的類似物質,在正常的腦組織都會呈現很高的攝取值,另外有一些人工合成不會參與蛋白質合成的氨基酸,因為它們不太被正常腦組織攝取,因此可以拿來做有關受質在主動運輸方面的研究。由於這些放射標幟的氨基酸都是使用會發射正子的核種,因此都能夠拿來做有關腫瘤的影像檢查,像是[C-11]α-aminocyclobutane carboxylic acid(ACBC)以及[F-18]FACBC在astrocytomas以及glioblastomas這些型態的腦瘤上,都有很強的藥物的聚積現象。

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2.5.7組織缺氧Tissue Hypoxia

缺氧可能是因為像是心肌細胞那樣局部的血液循環不好(急性或是短暫的),或者是像腫瘤細胞這樣沒有充分的氧氣供應(慢性的),因為缺氧這件事是無法預知的,因此很多非侵襲性用以偵測心臟、腦部以及腫瘤部位的技術就逐漸的發展。在細胞質裡頭,硝酸族(NO2)會進行酵素的還原而形成游離的陰離子基,在正常含氧的細胞裡這個反應會細胞內有氧的存在而將該產物氧化而將其擴散出細胞外,但是在缺氧的細胞,這些自由基會被進一步的被還原成具有反應性的物質,像是氫氧化胺會再變成胺類一樣,這些自由基會不可逆的附著在細胞膜上的大分子上,而且會停留在細胞上。一般來說這些分子的還原反應在任何細胞中都會發生,但是只有在一些極度缺氧的細胞身上,反應才會進行到足以附著到細胞膜上的情形。現在有很多放射性標幟做腫瘤造影的藥物都會將MISO這個藥物包含在內,它是一種可以藉著擴散作用進入細胞中的藥物,像以F-18標幟的FMISO就是其中一種最廣泛用於缺氧造影的藥物。為了發展PET可使用的缺氧追蹤劑,Cu-64 ATSM就是其中一種可以被缺氧組織吸收,而且很快就會被含氧組織排除的一種藥物。在這麼多放射碘化的合成藥物中,能成功用於缺氧腫瘤影像的只有含MISO的糖類化合物,I-123 IAZA,不過因為體內的去碘化反應,因此此藥物的用途仍然很有限;至於Tc-99m標幟的藥物像是BMS181321雖然也可用於缺氧腫瘤造影,但是因為它的親脂性所以在體內的清除率過低,另一種Tc-99m HL91則在各種的腫瘤也有不錯的表現。
缺氧與腫瘤的pH值:
在1925年時科學家就發現腫瘤細胞對於葡萄糖的代謝率快於一般的細胞,他們也觀察到和正常的組織相比,腫瘤細胞無論是含氧狀態或是缺氧狀態下的醣解反應都很快。在醣類的代謝中,一開始的醣解反應是在細胞質中發生,葡萄糖會被分解為兩個分子的pyruvate,但是在缺氧的情況下並不會進行這個反應,而是會被乳酸去氫脢轉化成乳酸,因此腫瘤組織處的pH值就會變的比較酸。也因此這種腫瘤處較酸的特質也導致Ga-67會聚積在腫瘤處。Ga-67 transferrin複和物的穩定度和碳酸鹽的含量及pH值有很大的關係,如果碳酸鹽的含量及pH值越低的話,Ga-67越容易自transferrin中解離而能釋放出更多的自由Ga-67而能夠與腫瘤結合。由於腫瘤細胞內的pH值較正常組織來的酸一些,因此在一些特意去增強缺氧性醣解的實驗鼠身上的確會見到腫瘤細胞對於Ga-67的攝取量有增加的現象。

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2.5.8細胞增生Cell Proliferation

在正常的組織裡細胞的生長和死亡之間有一定的平衡,但是腫瘤的組織的生長速率卻似乎較快一些。直到現在有絲分裂速率增加、細胞增生以及分化不完全才被歸類為惡性腫瘤組織會加速生長的主要原因,大部分良性的腫瘤在一開始的頭幾年生長的很慢,但是大部分惡性的腫瘤生長速度則非常快,有的時候速率還忽快忽慢不太規律。一般來說腫瘤生長的速率和細胞分化的程度有關,這也是為什麼惡性的腫瘤長的比良性的腫瘤來的快的原因,另外腫瘤細胞的有絲分裂速率也比較快,所以處於S期(DNA合成期)的細胞也比較多,也因此它們對於DNA合成所需受質(核甘酸)的量也會增加,我們會使用[H3]-thymidine來偵測腫瘤細胞合成DNA的情形,同時評估細胞增生的狀況。另一種在PET已經使用多年的藥物C11-thyminide則主要是用來偵測頭頸部的腫瘤。由於這些追蹤劑在血液中的代謝率實在太快,利用C11-thyminide來偵測及定量腫瘤實在是不太適合,因此另一種新的藥物(thymidine類似物)I-125 IudR則是逐漸發展以取代舊的藥物。在腫瘤細胞內,IudR會被磷酸化而結合進DNA中,因此藉著將IudR結合上I-125來偵測腫瘤在治療癌症的路上將具有相當的潛力。

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2.5.9 Specific Binding特異性的結合

所謂的receptor接受器就是指細胞膜上供一些小分子結合的特定位置,這些小分子包括了像荷爾蒙以及神經傳導物質等等,在抗原和抗體之間的交互作用中,表現在細胞上的抗原就可以被視為是某一個特定抗體的receptor,這些抗原分子可能出現在細胞上或者會被分泌至細胞外而進入循環中,放射性藥劑會聚積在腫瘤細胞是基於特定接受器結合的機制,而這些與腫瘤組織上接受器或是抗原的表現強弱有關。另外放射藥物的一些特性也會影響目標組織的攝取量、影像的品質以及臨床上的實用性等等,這些影響的因素包括了:1.血液中的清除速率;2.藥物的專一性;3.與目標物的親和力強弱;4.免疫反應的活性;5.在體內的穩定度;6.非特異性結合的比例;7腫瘤組織處的血流量。

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2.5.9.1 Radiolabeled Peptides放射性標幟的peptides

Somatostatin Receptors:
目前所使用具有天然活性的somatostatin(SST體抑素)產品有兩種,分別是具有個胺基酸的SST-14以及有28個胺基酸的SST-28。SST是一種會被分泌至全身的一種『月生』『月太』物質,它具有非常多種的生理活性,包括抑制生長激素、升糖素、胰島素、胃泌素以及其他由腦下垂體以及腸胃道所分泌的賀爾蒙,這些SST的生理活性是藉著一種成對的G-蛋白接受器所調控,目前經由分子生物技術已經確認了這種接受器有5種亞型的存在,人類的SST接受器(SSTR),經過證實存在於許多的神經內分泌器官以及淋巴球上,另外像許多的神經內分泌腫瘤、小細胞肺癌以及甲狀腺髓質癌組織上也都存在著有大量的SSTR,而且在人類的不同腫瘤組織上所表現的SSTR的型態也都不相同。目前已經研發合成了許多比SST-14還穩定的類似物質,像是seglitide、octreotide、somatuline以及lanreotide,這些合成物在結構上都包含了hexapeptide以及octapeptide的分子,這些部分就是SST-14中具有活性的主要核心部分。在結構功能性的研究中指出,在SST-14中的Phe-7,Trp-8,Lys-9以及Thr-10的胺基酸,構築了SST-14的生物活性,其中Trp-8和Lys-9是最主要的部分,Phe-7和Thr-10則是較次要的部分,值得注意的是SST-14與5種SSTR的親合度並不相同,在SST的類似物中,octreotide與SSTR的2,3,5型的親和力較強,而lanreotide和RC-160則與SSTR1-4的親和力較佳,不過所有的合成物和SSTR第1型的親和性都不高。
Radiolabeled SST Analogs放射性標幟的體抑素類似物:
放射碘標幟的octreotide是最早拿來做SSTR腫瘤影像的藥劑,不過因為在體內會破壞碘與藥物的結合,以及此藥物是經由膽道排泄,因此會造成腸道和膀胱出現放射活性聚積的現象,增加了影像判讀上的難度,為了克服這些問題,就研發出了In-111-DTPA-D-Phe-pentetreotide(商品名為Octreoscan)這種專一活度相當高的藥物(5~6 mCi的In-111可與10 μg的octreotide結合),在經由靜脈注射後,Octreoscan很快得就會經由腎臟給排泄掉(5小時排出50%),而且在腸道的聚積現象也比I-123-tyr-octretide來的少很多,如果說在腎臟殘餘In-111活性的時間過長的話,那麼很有可能是因為在腎絲球過濾的過程中,部分的放射標幟物被腎小管主動再吸收之故。另外Octreoscan對於SSTR的2和5亞型的結合力相當的高。因為octreotide類似物對於神經內分泌腫瘤定位的專一性非常的高,因此也研發出了一些用於治療的放射性標幟藥物,在octreotide分子的結構活性研究中指出,如果以Tyr取代原有Phe位置的話,那麼對於SSTR的親合力會更好,基於化學及藥理活性的優勢,又研發出了另一種藥物Y-90-DOPA-Tyr3-octreotide(DOTATOC),它的性質和Octreoscan差不多,而且不論是以In111或是Y90標幟的DOTATOC都能與會表現SSTR type 2的腫瘤細胞結合。因為lanreotide與SSTR 2~5的結合力會比octreotide來的好一些,因此也有研發出一些治療用的放射性標幟的lanreotide類似物,在與SSTR的結合方面,In111-DOTA-lanreotide在SSTR 2~5的結合力比Octreoscan更高,不過對於SSTR-1的結合力仍然是很弱,目前Y-90-DOTATOC以及Y-90-DOTA-lanreotide已經進入了臨床的研究中。人工合成具有生理的活性的octreotide類似物在其結構中的兩個cysteine胺基酸中間有一個雙硫鍵的鍵結,因此如果要以Tc99m來標幟這些物質就會發生問題,因為用於還原Tc99m的還原劑(Sn2+)也會作用在這雙硫鍵上(將其打開),導致會喪失能夠和SSTR結合的能力。為了避免失去原有雙硫鍵的活性,因此便研發出一種新的物質,稱之為P-829,它在結構上可以保護住要與SSTR結合的部位,不會被Tc99m標幟過程中的還原劑所破壞,在Tc-99m與P-829的標幟效率相當高,不過P-829需與Tc-99m於沸水中加熱15分鐘才能完成整個反應的過程,在老鼠胰臟細胞膜的研究中,Re-829對於SSTR的親和力會比In-111-DTPA octreotide來的更高,而在臨床前的研究中,Tc-99m P-829與SSTR的專一性也非常的高,尤其是SSTR 2和3,在臨床的研究中指出,Tc-99m P-829用於診斷的潛力相當的高,目前FDA也已經核准Tc-99m P-829的商品NeoTect可以用於肺癌的診斷。

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2.5.9.2 Steroid Hormone Receptors類固醇荷爾蒙的接受器

性腺的荷爾蒙像是女性荷爾蒙,黃體素以及睪固酮,與細胞內接受器的親和力都非常的高,大多數的乳癌都屬於荷爾蒙依賴型,也就是說癌細胞內的女性荷爾蒙或是黃體素的接受器特別的發達,利用荷爾蒙或是黃體素接受器來做非侵襲性的造影檢查對於判斷以荷爾蒙治療乳癌的反應性有很大的幫助。目前有許多類固醇類與非類固醇類的女性荷爾蒙類似物都能與正子發射核種如Br-77與F-18結合,在這些放射藥物裡F-18標幟的FES對於女性荷爾蒙接受器的親和力非常的高,因此可以用於偵測會增生女性荷爾蒙接受器的腫瘤細胞,同樣的,F-18標幟的FENP則可以用於黃體素接受器造影,最近一種用I-123標幟的藥物Z-[I-123]MIVE已經用於偵測乳癌細胞所表現的女性荷爾蒙接受器,這些藥劑都是藉著被動擴散的方式進入細胞內,進而與胞內的類固醇荷爾蒙接受器結合。

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2.5.9.3 Adrenergic Presynaptic Receptors and Storage腎上腺的突觸前神經激素之接受器與儲存

由神經突觸所發展而成的癌症仍然保有會攝取胺類前驅物以及將其去碳化的特性(APUD),而且在其細胞質內的分泌顆粒中仍存在著大量的adrenaline(腎上腺素),dopamine(多巴胺)以及serotonin(血清素)。腎上腺系統的癌症包括了pheochromocytomas嗜鉻性細胞瘤(生長於腎上腺髓質)或者是paragangliomas(生長於腎上腺外)。MIBG是正腎上腺素的類似物,一開始是用來做嗜鉻性細胞瘤的造影,後來也曾被拿來做甲狀腺髓質癌、視網膜神經瘤、黑色素瘤以及支氣管瘤的造影。研究報告指出,I-131 MIBG會聚集在腎上腺髓質內的嗜鉻性細胞中,因為MIBG的結構類似於正腎上腺素,因此一般相信MIBG是藉著腎上腺突觸前神經元的再吸收系統來進入細胞內的,在細胞內,MIBG藉著耗能的幫浦被運輸至儲存兒茶酚胺的顆粒中。而MIBG和正腎上腺素最主要的不同點就在於MIBG無法與突觸後神經元的接受器結合。病患如果服用了像labetolol、鈣離子通道阻斷劑、精神抑制劑以及類似交感神經作用的藥劑都會降低腫瘤細胞對I-131 MIBG的吸收。

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