1.以迴旋加速器生產放射性氟氣時,最常用的靶物質為: (A)氣體 (B)液體 (C)固體 (D)液體或固體均可

關於迴旋加速器生產18F的方式,請參考100年第2次高考第1題97年第2次高考第1題的敘述,目前核醫用來製造18F的方法有兩種,一個是以18O(p,n)-->18F的方式,加速質子來撞擊液態的18O水,生成的產物是液態的18F離子,另一種則是以20Ne(d,α)-->18F的方式,加速deuteron來撞擊氣態的20Ne,生成的產物是18F2的氣體分子。兩者因為化學活性的不同,分別應用在不同類型的化學反應上,18F離子主要用於親核性的有機化學反應,例如18F-FDG和18F-FMISO,而18F分子則用於親電性的化學反應,18F-FDOPA就是其中比較有名的例子。
其實這題有個小小的陷阱,因為一般講到18F的時候,會很直覺的以為是要製造18F-FDG,因此會覺得靶物質就是液態的18O水,可是因為題目問的產物是氟氣,也就是氣態的18F,因此靶物質就必須換成氣態的20Ne,這種製造方式是以20Ne氣體靶來生成18F-F2,是使用天然的氖氣並混合了0.1%(60 μmol)的氟作為載體,然後再以迴旋加速器的氘粒子使其生成20Ne(d,α)18F後產生出含有18F標幟的氟氣,反應式如下:
20Ne(d,α)18F
18F+F218F-F2
因此當題目問的產物是放射性氟氣,靶物質就會是(A)氣體的20Ne。


2.下列有關18F-FDOPA的敘述,何者錯誤? (A)為DOPA苯環第3個碳位置之H為18F取代 (B)為L-DOPA之類似物 (C)無法與多巴胺二型受體(dopamine D2 receptors)結合 (D)能用於突觸前多巴胺神經功能(presynaptic dopaminergic function)造影檢查

關於18F-FDOPA,請參考99年第2次高考第1題以及97年第1次高考第23題,在它的臨床應用原理方面,前述的2題解答中大致上都已經說明了,(B)的敘述是正確的;(C)的部分由於此藥物會儲存在節前神經元的囊泡中,自然不會與多巴胺二型受體(dopamine D2 receptors)結合,臨床上會結合在此處的藥物有11C-raclopride、18F-NMSP還有123I-IBZM;(D)的敘述也一樣是正確的;最後我想唯一比較困難的,是18F到底會接在苯環的那個碳上面,下面是18F-FDOPA完整的放射化學合成過程,不過我想這個問題應該可以從18F-FDOPA的命名來解釋,它正式的命名是:6-18F-fluoro-L-dopa,因此這前面所顯示的6,就代表18F是接在第6號碳上面,所以(A)的敘述是錯誤的。如果有興趣的話,我們可以仔細來看看這個合成過程,首先在上方的圖中,有紅色的M以及藍綠色的R,其中M可以是有機錫聚合物或者是汞,R則是一串碳氫化合物,用以保護這些原本是接著氫的位置,以免與接下來所添加的18F-F反應。當放射性的氟氣加入後,原先接在6號碳上的M就會被取代,因此18F就順利的接上去了,此時就變成中間的那個樣子,接下來我們再添加HBr溴化氫加熱後就可以將原先保護不被氟作用的R帶走,而將氫原子接回原先的位置,最終合成了18F-FDOPA,因此只有(A)的敘述是有錯的。


3.82Rb心肌灌注正子放射製劑與下列那一種元素性質相似? (A)Ca (B)Na (C)K (D)F

關於PET用來作心肌灌注的藥物請參考93年第2次高考第30題,其中82Rb在體內的表現就和(C)K很類似,因為這兩個元素都屬於週期表的1A族的元素,因此會被體內的鈉鉀幫浦誤認而被攝取至心肌細胞內。
82Rb是經由82Sr-82Rb的generator所製造,目前此孳生器的規格為90~150 mCi,母核種82Sr的半衰期是25天,子核種82Rb則是75秒,因為82Rb的半衰期真的是很短,所以每次取完一次後,再隔10分鐘能量就充滿,就可以再取一次,正確的答案是(C)K。


4.下列放射藥劑中,何者可測定腎絲球過濾率? (A)99mTc-MAG3 (B)99mTc-DTPA (C)99mTc-GH (D)131I-OIH

核醫在腎臟這一系列檢查及藥物的比較請參考97年第2次高考第11題以及101年第2次高考第61題,正確答案是(B)99mTc-DTPA是最適合用來做腎絲球過濾率(GFR)評估的藥劑。


5.下列何種錯化合物的Tc氧化態(oxidation state)不受製備溶液酸鹼值影響? (A)99mTc-DTPA (B)99mTc-HEDP (C)99mTc-MAG3 (D)99mTc-DMSA

這是一個很複雜的題目,得從Tc外圍的電子軌道說起,這樣說吧,Tc是屬於7B族的過渡元素,是週期表上的第43號元素,因此在Tc的外圍一共有43個電子,會以1s2 2s2 2p6 3s2 3p6 3d10 4s2 4p6 4d6 5s1的方式排列,以一般化學反應時外圍電子達到8個時會呈現穩定狀態的條件來看,Tc在第四、五層的電子,也就是所謂的價電子,4s2 4p6 4d6 5s1,在s層和p層都已達到穩定狀態,所以在第4層有6顆電子,第5層有1顆電子的情況下,以金屬原子來說,如果能將這些外圍價電子全部送給別人的話,就能夠呈現穩定的狀態,因此Tc在+7價時,會是化學上最穩定的狀態,如果說有其他元素硬塞給Tc一顆電子的話,因為也達成8顆電子的狀態,因此也可以成為穩定的狀態,此時Tc就會是-1價,因為Tc的價電子最後是填入了d軌域,相對來說是較外層的電子,所以在發生化學反應的時候,d軌域的電子只要能跟其他結合分子發生鍵結,就能達到相對穩定的狀態,因此Tc的化學性質就相當多變,它的氧化態就可以從-1~+7價,只是說在整個能量的穩定度上,+7價是最穩定的狀態,這也是99mTc從generator取出時的化學狀態(99mTcO4-),核醫在利用Tc各種氧化狀態所製成藥物的資料請參考100年第1次高考第6題。
接下來要談的則是我們要如何將Tc的氧化數降下來,為什麼要這麼做呢?因為99mTc在+7價時的化學性質相當穩定,我們沒有辦法讓它與我們所設計好的藥物相結合,因此就會利用一些還原劑來達成我們的目的。一開始科學們使用了維他命C、亞鐵離子以及鹽酸等等來降低Tc的氧化數,不過因為這些還原劑的效力不夠強,往往反應的不夠徹底,因此後來就改採用更強力的還原劑包括氯化亞錫、NaBH4以及Na2S2O4,其中的氯化亞錫是我們目前核醫所主要還原劑,在使用的時候,為了要確保所有的Tc都能夠被還原,SnCl2/99mTcO4-的比例甚至會高到108~109
在使用這些還原劑來還原Tc時,有一個挺麻煩的事情注意,那就是反應環境的pH值,怎麼說呢,我想就以99mTcO4-藉由氯化亞錫還原成99mTcO2+(+4價)的反應式來說明好了,
3Sn2+ → 3Sn4+ + 6e-
2TcO4- + 12H+ +6e- → 2TcO2+ + 6H2O
將兩反應式相加後可以得到:
2TcO4- +3Sn2+ +12H+ → 2TcO2+ +3Sn4+ +6H2O
其中的12H+代表反應最好是在酸性的環境下進行,這樣才能夠讓Tc從+7價還原至+4價與我們所設計的藥物結合,這些和+4價99mTc結合的藥物包括了:(A)DTPA(腎);(B)EHDP(骨);HDP(骨);MDP(骨);PYP(急性心肌梗塞),至於(D)99mTc-DMSA,雖然是在99mTc為+3價的條件下結合,但也一樣必須在酸性的環境下配製,這部份可以參考99年第2次高考第9題,因此選項中只剩下(C)99mTc-MAG3還沒解決。
由於核醫的99mTc標幟藥物幾乎都是利用Sn2+來當作還原劑,因此接下來我們就必須來探討為什麼大部分的反應環境都是偏酸性。首先我們的反應主角Sn和Tc都是屬於金屬類元素,這些元素在中性及鹼性環境下的溶解度很糟,這代表這些要進行反應的元素沒辦法溶解在水裡,粒子與粒子之間碰撞的機率會大減,這樣整個反應的效率就會變得極差,以Sn2+來說,當pH值很低時,譬如說把氯化亞錫溶在鹽酸裡,就會發生下面這樣的反應:
SnCl2 + 4Cl- → [SnCl6]4-
這樣Sn2+就可以溶在水溶液裡,如果說pH值逐漸上升到1.2~4.5,就會開始形成不易溶解的Sn4(OH)6Cl2,當pH值上升超過5.5後,就會形成更不易溶解的Sn5O3(OH)4,這種情況不只Sn是如此,其實Tc也是一樣,越酸的環境溶解度就越高,所以說如果我們想要在中或鹼性的環境下配製Tc的藥物,在大部分的情況下就會選用前面提過的NaBH4以及Na2S2O4來當作還原劑。要解決pH值造成的困擾除了更換還原劑外,另外還有一種比較好的方法,就是使用螯合劑,利用螯合劑就可以在中性及鹼性的反應環境下,將Sn2+包住,阻止其形成不溶解的顆粒狀態,因此可以維持較高的反性速率。另外還有一種使用的方式比較特別,就是在Sn2+的作用下,螯合劑會先與Tc做一個微弱的鍵結,接下來真正要與Tc結合的藥物才會介入這暫時性的鍵結,形成我們所需要的化合產物,選項(C)99mTc-MAG3就是如此,Tc會先與酒石酸tartrate做微弱的鍵結,接下來我們將反應的溫度昇到攝氏100度,這時候Tc與酒石酸的鍵結就會被MAG3所取代,最終形成99mTc-MAG3,這種標幟的過程我們會稱之為配位子交換(ligand exchange)。
我們從generator中所取出99mTcO4-的pH值在4.5~7.5,我還查到了一些與99mTc標幟完成後產物的pH值,這些數字可以來思考一下pH值與產物的關係。
99mTc-GH:6.9~7.1
99mTc-BRIDA:4.2~5.7
99mTc-DIDIDA:4~5
99mTc-MAG3:5~6
99mTc-HDP:4~5.5
99mTc-DTPA:3.8~7.5
99mTc-HSA:2.5~5.0
99mTc-MAA:3.8~8.0
99mTc-ECD:7.0~7.6
99mTc-MDP:5~6
從這些數據來看,大致上來說只能看出大多數的99mTc標幟產物如果說Tc是處於+3或+4價的,就會處於較酸性的環境,而5+或以上的則偏鹼性。事實上在大部分的標幟反應裡,因為99mTc和被標幟物之間的鍵結力都算強,因此整個反應中只要專心控制反應環境的pH值,不讓Sn2+變成不溶解的狀況,反應的速率和產率都會有不錯的成果,因此廠商在設計這些藥物套組kit的時候相對來說並不困難。不過有一些藥物和Tc結合的反應速率太慢,或者是反應環境的pH值會導致Sn2+的溶解度太低,因此這個時候就會採用2階段式的標幟方式,先加入例如EDTA、gluconate葡萄糖酸、gluceptate葡庚糖酸或者是牽涉到這次題目的酒石酸tartrate,這些螯合劑的存在除了是先與99mTc完成初步鍵結,這個時候99mTc已經被Sn2+給還原至適當可供結合的氧化數,接下來最終的標幟物才會取代些螯合劑,完成最終的反應,由於這些藥物的標幟比較麻煩且複雜,因此這時候比較要優先考慮的是產率的高低,因此可能會添加一些輔助反應的物質,至時候反應環境的pH值不見得能維持在酸性的環境,不過即使是偏中或鹼性,反正在螯合劑的幫忙下,Sn2+仍然會處於溶解的離子狀態,這也是為什麼題目會說這個99mTc-MAG3會不受製備溶液酸鹼值影響的原因,應該是說在標幟反應進行時,不需要刻意將pH值維持在某個範圍的意思。和99mTc-MAG3類似的藥物還有99mTc-TRODAT-1,在標幟反應中,99mTc也是會先跟螯合劑glucoheptonate先接在一起,等溫度提高到攝氏121度時,TRODAT才會取代螯合劑,跟99mTc接合在一起。整體來說,由於99mTc的氧化數有許多種的變化,因此使得它可以與許多種的藥物進行結合,不過要怎麼樣才接得好,產率高,也就是放射化學純度要高,其實是蠻複雜的化學反應,所學有限,只能儘我能理解的來做簡略的說明罷了。


6.利用57Co標幟進行之Schilling試驗,主要用於檢查身體對於下列何種營養素吸收之異常? (A)維生素B1 (B)維生素B2 (C)維生素B6 (D)維生素B12

這題在101年第1次高考第3題有作過蠻詳盡的說明,這項檢查主要用於檢查身體對於(D)維生素B12吸收之異常情況。


7.下列有關99mTc-tetrofosmin之敘述,何者錯誤? (A)製備時須加熱 (B)化學式為[99mTc(tetrofosmin)2O2]+ (C)製備須要經由配位子交換(ligand exchange)反應 (D)在鹼性環境下製備

關於99mTc-tetrofosmin的資料請參考95年第2次高考第73題,我將其內容稍作摘錄:
99mTc-tetrofosmin是一個比較新的藥物,它是一個親脂性帶正電的雙磷化氫結構,目前也是已經有商業用的Kit,配製藥物的方式是要將99mTc加入後讓其反應20分鐘即可,無須煮沸加熱的步驟,在配置完成後有效時間可以維持8小時,同樣的這也是以99mTc為基礎的藥物,因此它的能量是140 KeV,物理半衰期是6小時,在英國的使用劑量是400 MBq(檢查分2天完成),如果檢查要在1天完成的話總計量會使用到800 MBq,最高到1000 MBq,在全身的劑量方面,以最高的1000 MBq來說是7.5 mSv,這比MIBI低一點點,接受輻射暴露最高的器官是膽囊,其次是膀胱及大腸的上端,一開始MIBI的血液清除率非常的快,在注射後10分鐘只剩下不到5%會殘存於血液循環之中,當99mTc- tetrofosmin自靜脈注射後首次流經冠狀動脈時,會有54%的藥物會被心肌所萃取,最後心肌所攝取的總活度在壓力相時約為1.2%±0.35%,在休息相時為1.3±0.3%,這個藥物在壓力相注射後15分鐘心臟就是膽囊以外攝取值最高的器官,背景活性清除得非常快速,膽囊的活性在第15分中達到最高,因此在注射後1小時,心臟就會是攝取值最高的器官了,基本上tetrofosmin是一個脂溶性的藥物,它是以被動運輸的方式進入細胞膜,不過它不像MIBI,它主要是存在於細胞質中,只有少部分進入粒腺體之中,它在進入心肌細胞後很穩定,幾乎不會進行在再分布,99mTc-tetrofosmin在心肌內的分佈狀況和血流成正比,不過當血流高於2 mL/min/g的時候就會達到吸收的高原期,攝取量不會再上升,另外在血流量非常非常低時(<0.2 mL/min/g),99mTc-tetrofosmin的攝取也不是成比例,而是會有偏高的情形,至於排泄方面,在48小時有72%的活性會被排出,其中經由尿液和糞便排泄的比例則是差不多,整體的來說生物的半衰期約為5小時,在以運動方式進行心肌灌注檢查時,在達到運動的標準時注射99mTc-tetrofosmin後必須再運動2分鐘,以讓心肌在此狀態下吸收藥物。基本上99mTc-sestamibi和99mTc-tetrofosmin極為類似,只有兩個明顯的差異,第一是配製藥物的過程,99mTc-tetrofosmin是不用煮的,第二也是比較重要的差異,就是它在肝臟的清除速率大於MIBI,因此在注射藥物後病人可以不用等那麼久,可以早一點照相。
除了上面的敘述外,配合著下一題順便補充一些蠻細節的資訊;這個藥物裡面的99mTc是+5價,它的分子結構如下圖,藥物的核心結構為Tc和2個氧原子進行雙鍵的結合,我們在化學上稱之為O=Tc=O+的核心結構,這種結構通常還會搭配雙磷酸根的結合,正式的完整化學命名為:1,2-bis[bis(2-ethoxyethyl)phosphino]ethane,也可以簡寫為(B)[99mTc(tetrofosmin)2O2]+ 它是帶+1價正電的分子,配製的pH環境在8.3~9.1,是屬於(D)鹼性的環境,可使用的保存期限為8個小時,如果說將pH值調整成7.5~9.0,甚至可以保存到12個小時,它的配製過程也一樣如這次考試的第5題所述,是採用(C)製備須要經由配位子交換(ligand exchange)反應,不過詳細的標幟反應式我查不到。
儘管題目的敘述一開始看起來十分的複雜,不過tetrofosmin這個藥物當時上市的最大賣點就是要取代MIBI,除了身體排泄的速度快之外,就是不需要加熱,在室溫下就能夠完成標幟的動作,因此在選項(A)的敘述中的確是錯誤的。整體來說,這題雖然考得偏門了些,但是還有機會答對,至於下一題,我想就會比較難了。


8.下列有關99mTc-ECD的敘述,何者錯誤? (A)製備須經由配位子交換(ligand exchange)反應 (B)在室溫下製備 (C)錯化合物的核心為Tc=ONS3 (D)放射化學穩定性可達6小時

在一開始我想可以先了解一下99mTc-HMPAO和99mTc-ECD在臨床上的基本運用,相關資料可以參考100年第1次高考第39題,接下來就進入很囉唆的部份了。在一般的化學反應裡,要完成化學鍵結,必須要符合所謂的八耦體,就是要有8個外層電子才能穩定,當Tc是處於+5價的情況下,有一種蠻常見的結構方式,就是Tc=O3+,這種核心的結構裡Tc會處於四方體的金字塔結構中心,形成5個鍵結而穩定下來,詳細的結構如下圖,另外像HMPAO以及MAG3也都是採用這種方式欲Tc結合。99mTc-ECD在進行標幟的時候有點麻煩,要先將99mTc加入含有sodium phosphate monobasic monohydrate以及sodium phosphate dibasic heptahydrate的瓶中,接下來才將另一瓶含有ECD、SnCl2、Mannitol以及EDTA的溶液注入,完成標幟。在這個標幟的過程裡,SnCl2的作用是將99mTc從+7還原至+5價,ECD是最後與99mTc結合的物質,另外還有一個很重要的東西,就是螯合劑EDTA,也就是所謂的ligand,99mTc會先跟EDTA結合,接下來99mTc被還原,然後ECD這個ligand再搶走EDTA與99mTc的結合位置,最終合成了99mTc-ECD,整個產物最終的pH值在7.0~7.6。接下來我們來看看題目的選項,(A)已經在前述中說明了,(B)這個反應雖然是採用配位子交換的方式進行,不過ECD的反應溫度僅需要在室溫下就能進行,不像MIBI、MAG3以及TRODAT-1需要溫度較高的環境才能反應;(C)的敘述就有錯了,應該是Tc=O3+才對,不過核醫的99mTc藥物種類繁多,要記住它們的化學結構或者是鍵結方式,恐怕不是件容易的事;(D)這個藥物在室溫下的穩定度相當好,根據藥物說明書的敘述,的確是可以穩定到6個小時,這點也是後來ECD可以取代HMPAO的最主要原因之一。


9.有關腦造影的製劑,下列敘述何者錯誤? (A)腦造影劑大致可分為擴散性(diffusible)和非擴散性(non-diffusible)兩種 (B)擴散性造影劑具有脂溶性且易穿過BBB(腦血屏障),其中以99mTc-HMPAO、99mTc-ECD較廣為使用 (C)靜脈注入非擴散性腦造影劑能通過完整BBB進入腦內細胞,其進入的量和局部腦血流量成正比 (D)經過斷層顯像,可得到腦內各部位局部血流量的影像,藉以對血流量進行測定,並診斷疾病

我想關於核醫所使用腦部檢查藥物的性質和比較,可以參考101年第2次高考第19題,這一題所著重的是所使用的藥物是否能穿透BBB,當所用的藥物具有親脂性以及電中性的特質,就有機會擴散穿透BBB(95年第2次高考第77題),當然臨床上所使用的擴散性藥物例如ECD和HMPAO除了能穿透BBB外,進入腦細胞的量還會跟腦血流量成正相關,而且還能夠停留在腦細胞裡,而且這樣我們才能夠觀察到腦部的影像,如果說使用的是非擴散性的藥物,例如99mTc-DTPA,那麼藥物就只有辦法出現在頭皮以及腦袋中的血管裡,並無法進入腦細胞,因此選項(C)應該要改成使用擴散性腦造影劑才對。


10.下列關於99mTc-MAA在肺臟造影的敘述何者錯誤? (A)99mTc-MAA在肺臟造影的放射性顆粒直徑約10-90 μm (B)放射性顆粒會隨血流進入肺微血管床內,局部顆粒數與該處的血流灌注量成正比 (C)用γ攝影機可以獲得肺微血管床的影像,影像的放射性分布反應各部位血流灌注情況,此影像稱為肺灌注顯像 (D)一次靜脈注射將近100萬個顆粒

這一題請先參考97年第2次高考第7、8題的敘述,還有SNM標準程序中的肺閃爍攝影,在題目所提供的選項裡,只有(D)所注射的顆粒數應該是有誤的,詳細的數據因為不同的書籍的參考資料都有所不同,以一個正常的個體來說,肺部的微血管約有1012條,一般所注射的顆粒約為20萬~50萬顆,注射太多顆的話,會造成較多的肺微血管阻塞,當然這些數量對於正常人來說並不會有太大的影響,但是對一些肺部已經發生阻塞的患者,就容易引發更嚴重的呼吸障礙,因此對於有肺部高血壓或心臟血液由右至左分流的病患以及嬰兒和孩童,就更需要考慮減少巨大聚集白蛋白MAA的粒子數。成人可以在粒子數減少至10萬到20萬個時,還不至於會影響到偵測肺灌注缺陷的影像品質,不過若成人的MAA粒子數少於10萬個時,則容易造成影像活度的不均勻。