1 迴旋加速器製造F-18，所用的靶物質為： (A)CO2 gas (B)N2 gas (C)18O-water (D)O2 gas
於核醫常用人工核種的製造方式請參考91年第2次檢覈考第27題，其中F-18的製造方式為O-18(p,n)-->F-18。不過實際上的製作過程其實相當的複雜，為了要方便整個的製造流程，因此是採取液體靶的方式，而靶物質則是含O-18的水，這中間牽涉到兩個主要的技術，第一是氧-18水液體靶照射生成氟-18技術，第二則是將氟-18/氧-18水的傳送與分離技術。整個製造的過程的詳細過程及中間發生的反應可以參考下面我找到的兩篇文章，我將其中關於題目所問到的部分稍微整理一下，首先將含高濃度(大於95%)O-18的重水注入照射靶中，然後以質子去撞擊照射，主要會發生的核反應有兩個，18O(p,n)18F和
16O(p,α)13N，在O-18的反應中，當質子撞擊到O-18原子核時，O-18會轉變成F-18，這時候原本是H2O的鍵結型態就會因為O變成了F而發生變化，氟會自其中分解出來，以F-的離子型態溶於未變化的氧-18水中，接下來我們再以一些樹脂來分離並純化出F-18，以進入下一步驟的F-18 FDG的合成過程之中，目前有很多廠商已經開發出相當便利的"黑盒子"因此在合成的部分不需要再手動操作，只需將F-18導入，最後就可以得到最終產物F-18 FDG。下面兩篇文章請各位也能仔細閱讀一下，有助於了解完整的製造流程。
1.關於製造氟-18同位素的方法，感謝核能研究所林武智博士在"核醫會訊第7卷第2期中華民國90年2月1日"所發表的文章中的『Cyclotron(三)利用迴旋加速器研製醫用放射性同位素』有詳細的說明，我摘錄其中的小片段來讓大家欣賞---氟-18同位素之研製：
氟-18的生產以氧-18水為靶物質。氧元素由氧-16(99.76%)，氧-17(0.038%)和氧-18(0.200%)等穩定同位素所組成。生產氟-18所需氧-18水之氧-18濃縮度愈高，所產氟-18的比例也愈高。本所所使用的氧-18水濃縮度大於95%，使用後回收蒸餾再使用，直到氧-18之濃縮度低於90%為止。
氧-18水經17 MeV之質子撞擊，產生如下之兩主要核反應：
18O(p,n)18F
16O(p,α)13N
其他的核反應發生的機率很低。氟-18和氮-13產量的多寡，視水中氧-18和氧-16的含量而定。氮-13和氟-18皆為正子衰變之核種。同樣是放出兩條相反方向的0.511 MeV加馬射線，無法區別其不同，唯有測量其半衰期才能確定氮-13之含量是否太多。美國藥典上規定製造FDG之氟-18核種，其半衰期要在105分鐘和115分鐘之間，即確保足夠的氟-18含量。
氧-18濃縮水傳送系統、靶本體和冷卻系統是液體靶最重要的三項設備。氧-18濃縮水傳送系統由個人電腦、電動注射器、電磁閥、鐵氟龍管路、Millipore無菌過濾膜和氦氣鋼瓶聯接組合而成。氧-18水的注入由電腦驅動，將定量的氧-18濃縮水沿著管路傳送至靶腔中。多餘的氧-18水則儲存在溢流瓶中，可以回收再使用。靶腔在氦氣加壓後射束照射產生氟-18。氧-18水和於其中的氟-18，則利用氦氣傳至鉛室供合成之用。靶本體由一鈦金屬環和二片鈦箔膜組成。鈦箔以雷射焊接在鈦環上，形成一容積約1.2mL的靶腔。氧-18水被送到此地，受質子撞擊，核反應而成氟-18。冷卻系統分為氦氣冷卻和水冷系統。氦氣冷卻系統冷卻靶腔和迴旋加速器的兩片鈦箔膜。水冷系統則裝在靶腔的末端，冷卻靶腔。冷卻的最主要目的為不使鈦箔膜過熱，氧-18水氣化壓力過高，壓破靶腔薄膜。
氟-18的生產時程如下：
0730-0800 開啟氦氣冷卻系統、水冷系統，將氧-18水傳送至靶腔，以氦氣40psi加壓於靶腔。
0800-0900 以17MeV之質子，15μA照射。
0900-0905 將照射過的氧-18水和所含的氟-18核種一起傳送至鉛室。
以上的照射可產氟-18 900毫居里。所產的氟-18純度很高，除了0.511MeV的加馬射線外，無其他能峰出現。測量半衰期，結果皆在115分鐘至105分鐘之間，符合美國藥典標準。
氟-18可以用離子交換樹脂和氧-18水分離，昂貴的氧-18水，蒸餾回收再使用，以降低成本。吸附在離子交換樹脂上氟-18，以洗液洗下作再一步的利用。
2.在核醫會訊第7卷第4期中華民國90年4月1日，由核能研究所的陳振宗，林武智博士以及陽明大學的王信二博士也發表了一篇文章，『世紀分子與氟-18藥物之合成(一)』，裡面詳細的說明了O-18水在接受質子撞擊後所發生一連串化學反應的過程：
氟-18去氧葡萄糖合成程序的第一個步驟是要先收集迴旋加速器照射完成的氧-18水，此時經過約17MeV質子束18O(p,n)18F照射後的氧-18原子的原子核內多了一個質子少了一個中子，即轉變成氟-18原子，並且以氟離子的型態溶於未變化的氧-18水中。第二步驟是要將氟-18離子分離出來，傳統使用的分離方法是以AG1x8 200~400mesh氯離子型態的樹脂，先以氫氧化納或氫氧化鉀將其離子型態轉換成氫氧離子的型態，再以碳酸氫鈉將氫氧型態轉換成碳酸根型態來進行離子交換，但是因為在轉換過程中可能會有氯離子殘留在離子交換樹脂上，進而可能會引起後續參予合成反應，而增加了副成品氯化去氧葡萄糖(ClDG)生成的機率。所以在新的製程中，改為使用PS-HCO3的管柱來取代原來採用的AG1X8樹脂，即可降低ClDG生成的機率。
其實還有另一種生產F-18的方式，是以氖-20氣體靶來生成18F-F2，是使用天然的氖氣並混合了0.1%(60μmol)的氟作為載體，然後再以迴旋加速器的氘粒子使其生成20Ne(d,α)18F後產生出含有氟-18標幟的氟。照射所使用的氘粒子能量撞擊在靶上是從13.8到0 MeV，相關反應如下：
20Ne(d,α)18F
18F+F2 → 18F-F2
不過這個要蠻大的加速器才能打出氘粒子，所以僅供參考。
2 下列何種心臟灌注造影劑之心肌萃取率(extraction fraction)最高？ (A)Tl-201-TlCl (B)Tc-99m-Sestamibi (C)Tc-99m-Tetrofosmin (D)Tc-99m-N-NOET
關於心臟灌注造影劑的比較可以參考95年第2次高考第73題，(A)Tl-201-TlCl的萃取率應該是最高的，不過在這次的選項中倒是出現了一個新面孔-(D)Tc-99m-N-NOET，這是一個較新的藥物，根據我查到的資料大概是在2000年才開始進入臨床實驗的階段，現在有沒有通過美國FDA核准我還不清楚，目前能拿到最新的研究論文是2004年發表的，在綜合了所查到的5篇文章中，我將其整理一下，Tc-99m-N-NOET的全名是：Tc-99m bis(N-ethoxy,N-ethyl dithiocarbamato)nitride (N-NOET)，也有人寫作Tc-99m N-ethoxy-N-ethyl dithiocarbamate (N-NOET)或者是Tc-99m(N-ethoxy-N-ethyl-dithiocarbamato)ni-trido，它是一個中性具親脂性的Tc-99m化合物，它和其他的Tc-99m藥物相比，首次通過心肌細胞時的攝取率較高，而且也具有類似Tl-201一樣的再分布特性，因此也可用於作心肌存活度viability的判別，檢查時所使用的劑量在壓力相會注射15 mCi，經過3~4小時後則進行再分布的造影，另外為了提高對心肌存活的診斷，會於再分布攝影完成後額外再注射10 mCi，然後再作一次造影，進行造影的時候建議使用高解析度的準直儀。至於在結合的機制方面，Tc-99m N-NOET似乎不會聚積在細胞質內或者是粒腺體上，而是會結合在心肌細胞模上具有親水性的部分，應該是在細胞膜上L-type的鈣離子通道上，在以狗進行的動物實驗中，Tc-99m N-NOET的血液清除率比起其他的Tc-99m化合物(如MIBI)來說，來的慢上許多，不過整體來看仍然不算慢，在首次流經冠狀動脈時心肌細胞的攝取率實驗中，可達Tl-201的0.75~0.85左右，這和其他Tc-99m化合物相比算是相當高的，以上是動物試驗的結果。另外在10位志願者的人體試驗結果中，體內器官所接受的輻射暴露資料，再分布相時大腸上壁的劑量最高，其次分別是腎臟然後是肝臟，在運動相時則是腎臟大於肝臟然後是大腸上壁，數值上的差距並不多。綜合以上的敘述來說，這Tc-99m N-NOET似乎是個還不錯的藥物，具有Tc-99m類藥物的單一能量，影像解析度好，心肌的攝取率高，加上又具有Tl-201可以再分布的特性，應該是相當有潛力的藥物，不過在觀察論文上看到的影像以及討論後，才知道這個新藥物有個麻煩的地方，就是它在肺部的代謝很慢，因此必須等注射藥物完後30~40分鐘後肺部的活性才能清除的較乾淨，此時方能開始收集影像，可是即使如此，它在肺部聚積的現象依然很棘手，這些在肺部的聚積會使得我們在進行心肌的影樣重組時，會造成很大的干擾，使得影像的品質有時會變的蠻糟糕的，這也連帶的影響到的診斷時的準確程度，目前(2004年)已經有科學家們嘗試著將Tc-99m N-NOET其中的一個化學結構以另一個分子來取代，在動物實驗中很明顯的改善了肺部聚積的現象，但是在人體方面的資料則還沒有查到。
我將95年第2次高考第73題中最後一段的敘述列在下面：
Tl-201自靜脈注射後首次流經冠狀動脈時，在壓力相時會有60~70％的藥物會被心肌所萃取，在休息相時的萃取率則可高達80~90％，最後心肌所攝取的總活度約為注射時的3~4.5％；
Tc-99m MIBI自靜脈注射後首次流經冠狀動脈時，在壓力相時會有40％的藥物會被心肌所萃取，在休息相時的萃取率則可高達60％，最後心肌所攝取的總活度約為注射時的1.2~1.5％之間；
Tc-99m tetrofosmin自靜脈注射後首次流經冠狀動脈時，會有54％的藥物會被心肌所萃取，最後心肌所攝取的總活度在壓力相時約為1.2％±0.35％，在休息相時為1.3±0.3％；
至於Tc-99m N-NOET自靜脈注射後首次流經冠狀動脈時約為Tl-201的0.75~0.85左右(動物試驗)，最後心肌所攝取的總活度在壓力相時約為3±0.5％；
所以說如果我們將其排序的話，心肌萃取率(extraction fraction)最高的順序應該是(A)Tl-201-TlCl > (D)Tc-99m-N-NOET > (B)Tc-99m-Sestamibi=(C)Tc-99m-Tetrofosmin。
3 下列何種放射藥物不宜用來進行肺通氣造影(lung ventilation scan)？ (A)Tc-99m-pertechnetate (B)Tc-99m-DTPA aerosol (C)Xe-133 (D)Tc-99m-Technegas
在臨床上病患出現疑似肺栓塞的症狀時，通常會安排兩項核醫科的檢查，一個是肺灌注掃描，另一個則是肺通氣掃描，肺灌注掃描是用來偵測流經肺部的血管是否發生栓塞的現象，肺通氣掃描則是用來觀察肺部呼吸道是否通暢，藉由比對兩者影像的結果可以來判對病患是否有急性肺栓塞的情況，關於詳細的內容可以參考網站內SNM標準程序中的肺閃爍造影。回到題目上，因為肺通氣造影要看的是呼吸到是否通暢，因此所使用的藥物就自然最好是能藉由呼吸來進入呼吸道的氣體，像是(C)Xe-133或是Kr-81m都可以，另外將Tc-99m經過高溫高電壓而製造出的超微小顆粒，也就是(D)Tc-99m-Technegas(詳見核醫入門-放射化學Q&A的Q9)，或者是將Tc-99m DTPA以高壓氧氣吹成的氣霧狀粒子-->(B)Tc-99m-DTPA aerosol，也是還不錯的選擇，只有(A)Tc-99m-pertechnetate是液體狀，沒有辦法藉由呼吸的方式進入體內，因此並不適用於肺通氣造影，其他的相關資訊可以參考96年第2次高考第71題、94年第2次高考第8題以及93年第1次高考第16題。
4 下列何種添加物被用來改善鎝-99m-HMPAO的放射化學不穩定性？ (A)甲烯藍(Methylene blue) (B)龍膽酸(Gentisic acid) (C)維生素丙(Vitamine C) (D)白蛋白(Albumin)
這一題可以參考96年第1次高考第51題，我將國內的核子醫學雜誌1999年六月第12卷的77-83頁題目為"鎝-99m-HMPAO添加穩定劑之研究"的文章摘錄於下：『英國Amersham公司生產的Ceretec kit與Tc-99m溶液標幟後，生成的親脂性Tc-99m HMPAO錯合物會快速分解成較不具親脂性的次產物，及游離的Tc-99m。這種放射化學純度的改變會影響Tc-99m HMPAO的造影品質，因此在使用上會有如下限制：1.不應該使用淘洗超過2小時的Tc-99m溶液來標幟藥物：且Tc-99m發生器應於24小時之內曾被淘洗過；2.Tc-99m HMPAO必須在標幟後30分鐘內使用。在改善Tc-99m HMPAO體外穩定性的努力方面，可以用來改善Tc-99m HMPAO穩定性的藥物包括了：
1.Hung等人發現將龍膽酸(gentisic acid)加入於Tc-99m HMPAO溶液中可以減緩親脂性錯合物的之分解，原因是親脂性Tc-99m HMPAO錯合物解離的速度會隨著過量亞錫離子的存在與過高的酸鹼值(pH大於9)而增加，龍膽酸具有抗氧化性及清除自由基的特性，它的穩定效果和酸鹼值有很大的關係。
2.Lang等人使用焦磷酸鈉之類的弱螯合劑可將Tc-99m HMPAO的經時安定性延長至2小時，原因可能是和弱螯合劑與亞錫離子複合，減低亞錫離子對Tc-99m HMPAO安定性的不利影響。
3.Amersham公司亦曾嘗試用氧化清除標幟後殘存的多餘亞錫離子(Sn2+)，再合併酸鹼值調整劑及自由基清除劑來穩定標幟後的Tc-99m HMPAO，結果發現次甲藍(methylene blue)混合稀釋磷酸鈉溶液或對-胺基甲苯酸鈉(sodium p-aminobenzoate)有不錯的穩定效果，目前美國FDA已經在1995年核准次甲藍-磷酸鈉溶液可用於穩定Ceretec kit來製備Tc-99m HMPAO。
4.此外某些金屬離子包括Fe2+、Zn2+、Cd2+、Mn2+、Ni2+及Co2+也有穩定Tc-99m HMPAO的效果，其中以Co2+效果最佳。
文章的結論：不論是英國Amersham公司生產的Ceretec kit或者是核研所的宏寶鎝kit，在添加了次甲藍-磷酸納或氯化亞鈷溶液之後，均能延長臨床造影使用之放射化學穩定性達6小時，而且添加劑並不會改變Tc-99m HMPAO在腦中的分佈，兩添加劑的穩定效果並無顯著差距。』
根據上面引用的文章片段，雖然用來改善Tc-99m HMPAO不穩定性的藥物有很多種，但是目前真正實際上在使用的只有(A)甲烯藍(Methylene blue)，因此雖然(B)龍膽酸(Gentisic acid)也有類似的效果，不過只是在研究階段，還不能添加在人體可使用的藥劑之中。
5 131I-MIBG 與下列何種物質之化學結構式相似？ (A)epinephrine (B)norepinephrine (C)acetylcholine (D)serotonin
關於MIBG的發展歷史及臨床上的表現可以參考96年第1次高考第56題，在儲存和吸收的機制則可以參考92年第1次檢覈考第6題，答案是(B)norepinephrine。
6 下列各種腦造影製劑中，何者無法穿過正常腦血管障壁(blood-brain barrier)？ (A)99mTc-ECD (B)99mTc-DTPA (C)123I-IMP (D)99mTc-HMPAO
關於可以穿過正常腦血管障壁(blood-brain barrier)的藥物比較表可以參考96年第1次高考第51題，另外在91年第2次檢覈考第44題中也有相關的說明，答案是(B)99mTc-DTPA。
7 下列有關巨聚合白蛋白(MAA)和膠態粒子的敘述，何者錯誤？ (A)MAA粒子形狀不規則，且大小在10~90 μm間 (B)MAA是由人類血清白蛋白(HSA)和含二價亞錫的氯化物或酒石亞錫混合於醋酸鹽緩衝液中 (C)膠態粒子大小比MAA大很多 (D)膠態粒子是一種電荷粒子，加入電解質會凝聚，而MAA是讓組成粒子分散
在一本『Radiopharmaceuticals in Nuclear Pharmacy and Nuclear Medicine』的書中，我擷取其中一部份的內容來說明題目的問題，關於MAA的敘述在書中的p.563~567，關於sulfur colloid的敘述則在書中的p.300以及592~596。
在MAA的部分：大約在1970年代中期，科學家們研發出了Tc-99m MAA的kit，一般來說，MAA的cold kit中主要是包含了無菌的人類血清白蛋白以及氯化亞錫，將這兩物質溶於pH值約為5的acetate緩衝溶液中後，以一特定的溫度加熱，經過混合之後就可以得到聚集的顆粒，接下來以過濾的方式篩去較大的顆粒，只留下大小在10~90 μm之間的顆粒，最後再將空氣抽除以氮氣充填後以冷凍或是冷凍乾燥的方式進行無菌分裝，最後完成的商業套組kit每瓶約有5百萬顆的粒子。一般肺灌注掃描所使用的劑量約為3 mCi，裡面包含的粒子數最少要3萬顆，最多不能超過25萬顆，如果是小孩或是肺動脈高壓的患者，則必須將藥劑稀釋以減少注射的顆粒數。
在膠態粒子的部分：這裡提到的膠態粒子應該是指Tc99m SC，也就是Tc-99m sulfur colloid，此藥物的配製方式是將Tc-99m加入sulfur colloid的kit中，然後以沸水加熱5分鐘的方式來完成，詳細的步驟因為還包含兩種溶液的混合因此我不多加敘述，在這個kit中關於粒子的形成部分，有幾個較重要的成分，撇開硫膠體中的主成分anhydrous sodium thiosulfate不談，首先是EDTA，這是一個用來防止Tc-99m溶液中所含微量鋁離子(因為Mo99/Tc-99m是放置在鋁製的管柱之中)所造成硫膠體粒子凝聚的情形，另一個則是gelatin，它是一種具有保護效力的膠狀體，它會包覆在硫化物顆粒的外層，形成一帶電荷的蛋白質外鞘，如次一來就可以讓所形成的硫膠體彼此互相排斥不會凝聚在一起，進而達到控制硫膠體顆粒大小的目的。
根據書上的敘述，我們就可以來判斷一下各選項的敘述是否正確，看起來(A)是沒有問題的，(B)前半段的敘述沒錯，不過關於亞錫的部分，我不確定是不是有使用酒石亞錫，至於醋酸鹽緩衝液就是書上提到的acetate緩衝溶液，因此看起來(B)應該是沒有太大的問題，(C)關於粒子大小的比較，MAA的大小確定是在10~90 μm間，而膠態粒子的大小可以參考96年第1次高考第1題，裡面有相當豐富的敘述，它有80 %的尺寸是在0.1到1.0 μm之間，很明顯的比MAA來的小，因此這個敘述是錯誤的，(D)膠態粒子的電荷是由gelatin所形成的，而如果溶液中出現了鋁離子，也就是題目所說的電解質，硫膠體是會發生凝聚而沈澱的，因此書上才會特別提到要加入EDTA這種螯合劑來去除可能會干擾的電解質，至於MAA的製作過程中，只有提到會篩去過大的粒子，倒沒有說是如何讓粒子分散的方法，不過由於(C)的錯誤很明顯，因此選(C)應該沒有什麼爭議，另外要提到的就是關於MAA注射顆粒數的問題，這個在不同的參考書目中所給的數據並不相同(見94年第2次高考第25題)，至於誰對誰錯，這我就不在此下結論了。
8 下列何種製劑是利用微血管阻塞原理來進行造影的？ (A)99mTc-MDP (B)99mTc-MAA (C)99mTc-MIBI (D)131I-MIBG
由於肺部最細的微血管大小為6~10 μm，因此MAA粒子如果小於10 μm就無法卡在肺微血管而會直接離開肺臟，如果粒子太大的話，就又有可能會造成肺小動脈的阻塞，雖然說這種情形並不多見，但是仍有可能會造成嚴重的肺血流受阻。有一位學者名為Davis的研究報告指出，最適當的粒子尺寸是可以卡住肺微血管且又不會影響到肺血流的尺寸最好，因此當粒子的大小在13.5±1.5μm時，肺微血管會有最佳的捕獲效率，不過這個尺寸也有問題，因為MAA只是剛好卡在微血管上，這樣肺臟清除的速度太快，使得我們會來不及完成影像的收集，所以一般MAA kit中的粒子大小都是在10~90 μm之間，其中絕大多數都是在20~60 μm之間，這樣的粒子大小可以卡在肺微血管中，清除的速度也不會快到我們無法完成攝影。另外這一題和91年第2次檢覈考第40題幾乎是一樣的，答案是(B)99mTc-MAA應該沒有問題，還有各種核醫藥物的作用原理和應用可以參考讀者服務區中的核醫導讀，我有將常見的藥物做了一個總表，可以參考一下。
9 下列何種放射藥物用於膽道造影？ (A)Tc-99m-DISIDA (B)Tc-99m標幟硫膠體 (C)In-111-DTPA (D)Tc-99m-Pyrophosphate
我想關於膽道掃描除了可以先參考一下網站內的SNM指導準則中譯版外，在96年第1次高考第31題中也有很詳盡的解釋，答案是(A)Tc-99m-DISIDA，(B)Tc-99m標幟硫膠體多用於肝脾的掃描，也有用於骨髓和淋巴攝影，基本上都是利用白血球或是淋巴球會吞噬外來物的原理來進行的，(C)In-111-DTPA有用於腦池造影例如說診斷正常壓水腦症，(D)Tc-99m-Pyrophosphate以往用於骨骼掃描，不過後來因為軟組織清除的速度太慢，因此後來就被淘汰，目前偶用於心肌壞死時的檢查。
10 99mTc-ECD的組套(kit)中，除ECD 外尚包括Na2EDTA．2H2O、氯化亞錫(stannous chloride)及磷酸鹽等，其中氯化亞錫之角色為何？ (A)還原劑 (B)氧化劑 (C)酸鹼緩衝劑 (D)弱結合配位子(weak ligand)
這題可以參考96年第1次高考第74題，裡面很清楚的說明了氯化亞錫所扮演的就是(A)還原劑的角色。